I. Materjalisüsteem
Aseptiliste ravimite tootmisel on iga materjali kvaliteedinäitajad (tooraine, süstevesi, ravimiga vahetult kokku puutuvad pakkematerjalid) seotud lõpptoote peamiste kvaliteedinäitajatega. Ettevõtte tootmismaterjalide vastuvõtmise, enne kontrolli, proovide võtmise, kontrollimise, vabastamise, ladustamise, jaotamise ja kasutamise protseduure tuleks kontrollida, et kinnitada nende rakendatavust. Proovivõtunõuete kohta vaadake GMP (muudetud 2010. aastal) proovivõtu lisa. Materjalisüsteemide kontrollimisel tuleks keskenduda steriilsetele ja/või ostetud pürogeenita materjalidele.
Aseptilise tootematerjalide haldussüsteemi jaoks on eriti murettekitavad järgmised valdkonnad:
1. Veesüsteem
Süstevesi on paljude steriilsete toodete koostisosa. Süstevett kasutatakse ka depürogeenimiseks (ehk endotoksiiniks) ning seadmete ja kummikorkide puhastamiseks.
(1) Jälgida ja mõista veetootmissüsteemi ja jaotussüsteemi elemente.
(2) Hinnake veesüsteemi ehitusjooniseid, kontrollige lekkeid, torustiku kallet (kontrollides aksonomeetrilisi jooniseid ja kaldenurki), tupikteid, jaotussüsteemi mittesanitaarseid liitmikke jms.
(3) Hinnake, kuidas kehtestada mikroobide hoiatuspiirid ja paranduspiirid.
(4) Hinnake proovivõtukohti, protseduure, sagedust ja testimist.
(5) kriitiliste seadmete ennetava hoolduse ja kalibreerimise protseduuride läbivaatamine, sealhulgas planeerimis- ja seadmete uuendamise protseduurid.
(6) Kontrollige algandmeid, et kinnitada, et ülaltoodud töö on protseduuri kohaselt lõpetatud.
(7) Kontrollige ja jälgige veesüsteemi rutiinset seiret (on-line TOC ja juhtivus).
(8) Kontrollige keemiliste, mikrobioloogiliste ja bakteriaalsete endotoksiinitestide suundumuste andmeid.
(9) Kontrollige, kas uurimistulemused on häire- ja paranduspiiridel või üle selle.
2. Puhas aur
Puhast auru kasutatakse peamiselt niiske kuumusega steriliseerimiseks ja muudeks protsessideks, näiteks seadmete ja torude steriliseerimiseks, otsesel kokkupuutel seadmete või esemete pindadega või kokkupuutel muude esemetega, mis võivad mõjutada toote kvaliteeti. Kui puhas aur on kondenseeritud, peab see vastama süstevee nõuetele ja samal ajal on vaja jälgida mittekondenseeruvat gaasi, ülekuumenemisväärtust, kuivatusväärtust ja muid esemeid.
3. Töötlemisgaas
Protsessigaasi ja sellega seotud seadmete juhtimist saab kontrollida koos rajatise ja seadmesüsteemidega. Erilist tähelepanu tuleks pöörata protsessigaasi terminali filtreerimisetappide ja filtri terviklikkuse kontrollimisele, sealhulgas toote kaitsmiseks kasutatavatele inertgaasidele.
4. Materjalid
Materjalide mikroobse saastatuse tase tuleks minimeerida. Vajadusel peaksid materjalide kvaliteedistandardid sisaldama mikroobide piirnorme, bakteriaalset endotoksiini või pürogeeni kontrolli.
(1) Ühekordselt kasutatav kummikork
Ühekordseid kummikorke kasutavate preparaatide tootjad peaksid läbi viima kummikorkide tarnijate rangeid auditeid ning lisama sisekontrolli kvaliteedistandarditesse endotoksiinide ja nähtavate kummaliste asjade kontrollimise üksused.
(2) Materjalide mikroobsete ja bakteriaalsete endotoksiinide tuvastamine
Hinnake ettevõtte materjalihaldussüsteemi, et teha kindlaks, kas kehtestada ja põhjendada standardid mikroobsete või bakteriaalsete endotoksiinide testimiseks või mitte. Kontrollige katseandmeid, et veenduda materjalide vastavuses standarditele. Kui standardit ei täideta, kontrollige, kas põhjuse väljaselgitamiseks ja parandusmeetmete rakendamiseks viiakse läbi uurimine.
(3) Vahetult ravimitega kokkupuutuvate pakkematerjalide standardkinnitus
Farmaatsiatoodetega otseselt kokku puutuvate pakkematerjalide füüsikalised ja keemilised omadused on lõpptoote steriilsuse ja stabiilsuse seisukohast üliolulised. Mõned pakkematerjalid, mis puutuvad kokku farmaatsiatoodetega, näivad olevat sarnased (värv ja suurus), kuid on valmistatud erinevatest materjalidest või erineva pinnatöötlusega, näiteks silikoonitud kummikorgid ja I tüüpi klaasammooniumsulfiidiga töötlemine. Seetõttu tuleks kontrollida ettevõtte asjakohaseid hindamismenetlusi tagamaks, et farmaatsiatoodetega otseselt kokku puutuvad pakkematerjalid vastavad alati asjakohastele standarditele.
Steriilsete toodete puhul on väga oluline ravimitega vahetult kokkupuutuvate pakkematerjalide terviklikkus, mistõttu tuleb ka kontrollida, kas ettevõte on testimise teel kontrollinud ravimitega vahetult kokkupuutuvate pakkematerjalide materjali ja suuruse õigsust.
(4) Vahetult ravimitega kokkupuutuvate pakkematerjalide terviklikkus
Mahuti tihendite ebapiisav sulgemine võib põhjustada toote saastumist. Seetõttu on farmaatsiatoodetega otseses kokkupuutes olevate pakkematerjalide terviklikkus ülioluline, et tagada toodete steriilsus transportimise, ladustamise ja kasutamise ajal. Testid ja uuringud kõigi ravimitega otseselt kokkupuutuvate steriilsete tootepakendimaterjalide terviklikkuse hindamiseks peaksid hõlmama vähemalt järgmist:
①Kontrollige, et kõik sissetulevad mahutitihendi komplektid vastavad standarditele, sealhulgas spetsifikatsioonidele ja mõõtmetele.
② Kinnitage, et vastav uurimistöö simuleerib täielikult steriliseerimisprotsessi tingimusi, sealhulgas halvimaid tingimusi töötlemisel ja ladustamisel.
③Kinnitage, et kontrolltestis kasutatakse sobivat proovi. Näiteks lõplikult steriliseeritud toodete puhul peavad valitud katseproovid olema läbinud kindlaksmääratud maksimaalse arvu steriliseerimisi.
④Testi tundlikkust kirjeldatakse üksikasjalikult.
⑤Anumate tihendi terviklikkust tuleks tõestada stabiilsusuuringuprogrammi osana (mille võib asendada steriilsustestiga) ja see peaks hõlmama toote aegumiskuupäeva.
(5) Materjali ülekanne
Tootega vahetult kokkupuutuvad pakkematerjalid peaksid puhastus-, steriliseerimis- ja kasutusprotsessis järgima kõige lihtsamat teed. Tarneprotsessi ajal tootega vahetult kokku puutuvad pakkematerjalid tuleb sulgeda ja ladustada viisil, mis väldib teisest reostust. Materjali ülekandmise protsessis tuleb pöörata tähelepanu ülekandemeetodile, et vältida sekundaarset reostust, näiteks: ülekandmine vastavalt kindlaksmääratud tööprotsessile, pakkimisviis ja vastavad meetmed, säilitusaeg jne.