21. Kas ma tohin enne steriliseerimist küsida mikroorganismi saastumise taseme ja kuumakindluse (D-väärtuse) katsemeetodit?
Vastus: mikroobse saastatuse tase võetakse tavaliselt kinni membraanfiltrimisega ja seejärel kantakse tahke söötme pinnale, kultiveeritakse ja loendatakse. Filtreerimise maht ja mikroorganismide pealtkuulamise arv tuleks tasuda, et tagada piisav avastamismäär (piisav filtreerimise saagis) ja loendatavus (liiga palju kinnipeetud mikroorganisme, et neid loendada).
22. Kuidas arvutada pookimise kogust D väärtuse järgi?
Ni on bioloogilise indikaatoriga termotolerantsete eoste inokulatsiooniarv; Saastunud mikroorganismide arv enne steriliseerimist ei ole piiratud; Do on saastunud mikroorganismide maksimaalne lubatud D väärtus; Di on bio-indikaatori termotolerantsete eoste D väärtus.
23. Jääktõenäosuse meetodil steriliseeritud lõpptoodete puhul, kui iga partii mikroorganismide arv on enne steriliseerimist piiratud ja testimisaeg on 72 tundi, samas kui tegelik pidev tootmistsükkel on palju lühem kui 72 tundi, on katsetulemus vaid võrdlusalus. steriliseeritud toote aseptilise garantii tasemele?
Vastus: On ilmne, et mikroorganismide sisalduse testitulemused enne steriliseerimist jäävad tootmisprotsessist kõvasti maha ega ole mõeldud jooksva tootepartii vahekontrolliks.
Kontrolli olulisus: esiteks selle tootepartii aseptilise tagatise taseme hindamine; teiseks, pärast paljude partiide mikroobisisalduse andmete kogumist enne steriliseerimist pikka aega, saab iga tootmissüsteemi mikroobse saastatuse staatust enne steriliseerimist täielikult hinnata, et näidata, kas tootmissüsteem suudab tõhusalt kontrollida mikroobset saastumist heal tasemel ja kas seda on vaja parandada.
24. Kas ma tohin küsida mikroorganismide liikide ja koguse uurimise meetodit? Vajalik varustus? Kas jääktõenäosuse meetodi kasutamisel on vaja kindlaks määrata mikroorganismide tase tootmisprotsessis ja kui palju selle kasutuselevõtu maksumus suureneb? Kas suure infusioonitootjana tuleks luua spetsiaalne mikrobioloogiline labor, mis tuvastaks mikroobse saastumise taseme enne steriliseerimist jääktõenäosuse meetodil?
Vastus: mikroobse saastatuse aste -st kogust saab uurida farmakopöa mikroobse piirnormi katsemeetodi järgi; Mikroorganismide liike saab omakorda tuvastada järgmiste aspektide põhjal:
1) jälgige palja silmaga koloonia morfoloogiat;
2) Mikroskoopia morfoloogia ja liikuvus;
3) Üldine biokeemiline test: grammi peitsi või 3 protsendi KOH test;
4) Biokeemiline identifitseerimine (st API test) liikide tuvastamiseks
Jääktõenäosuse meetodi kasutamisel tuleb tuvastada toote mikroobse saastatuse tase enne steriliseerimist, sealhulgas saastunud bakterite keemiskatse (nt 100 kraadi, 15 minutit) ja mikroobide arv.
Mikrobioloogiline labor on süstetootjate jaoks hädavajalik ning selle põhifunktsioonide hulka peaks kuuluma toor- ja abimaterjalide mikroobsete piirnormide test, mikroobse saastumise test enne steriliseerimist, toote aseptiline test, bakteriaalse endotoksiini test, tootmiskeskkonna dünaamiline kontroll (õhuosakeste arv, hõljuvad bakterid). ja bakterite settimine). Kvalifitseeritud laborid võivad teha ka järgmisi töid: mikroorganismide identifitseerimine (soovitav on, et rühma kesklabor teostaks API identifitseerimist), bioloogiliste näitajate kalibreerimine (st D väärtuse määramine, soovitatakse seda tööd teeb kontsern).
25. Kas üle-steriliseerimismeetodi puhul on vaja steriliseerimisprotsessi kontrollida? Mis vahe on toote uurimis- ja arendusprotsessil ning kontrollimisel tegelikus jääktõenäosuse meetodi tootmises?
Vastus: loomulikult on kontrollimine vajalik. EL CGMP lisa artikkel 83: kõiki steriliseerimisprotsesse tuleb kontrollida. Jääktõenäosuse meetod on steriliseerimisprotsessi kavandamine, mida tuleb kontrollida ja kinnitada.
26. Kas üle-tapmise meetod on kindel, et mikroobse provotseerimise teste pole vaja?
Vastus: Üle{0}}tapmise meetodi konnotatsioon seisneb selles, et mikroorganismide arvu tootes vähendatakse 12 logaritmi võrra ja mikroobse väljakutse testi eesmärk on tõestada, et mikroorganismide jääktõenäosus ei ole suurem kui 10- 6, seega ei saa ületapmise meetodil läbi viia mikroobse väljakutse teste.
27. Kas steriliseeritud lõpptoote seadmete kontrollimine toimub iga registreerimistaotluse sordi kohta eraldi? Kas seadmeid saab taatleda ainult üks kord ja muud sortid võivad olla üldkasutatavad? Kas seadmete taatlusandmeid saab mitte lisada sordikontrolli andmetele, vaid ainult arhiivi viitamiseks?
Vastus: Lõplikku steriliseerimistoodet ei pea iga registreerimiseks taotletava sordi puhul eraldi kontrollima. Kui registreeritud sort võtab kasutusele samad või madalamad steriliseerimistingimused, saab seadmeid kontrollida ainult kõrgema temperatuuriga steriliseerimise tingimustes; Sordi kontrollimisandmetele tuleks lisada ka sordi steriliseerimistingimuste seadmete kontrollimise andmed.
28. Kas mitte--lahustuva ravimvormi, pool-tahke või pulbrilise süstimise steriliseerimisprotsess võib arvutada väärtuse, mis on sarnane väärtusega F0? Kas saate SAL-i arvutada? Mis on konkreetne tingimus?
Vastus: Ei oska, aga oskab SAL-i arvutada. Vaadake EL-i steriliseerimisprotsessi valiku{0}}otsuste langetamise puud.
29. Kas ma võin küsida söötme täitmistesti kohta, kas see on kontrollitud tootmisliini või deklareeritud toodete jaoks (iga toode tuleb kontrollimiseks täita kolme partiina)?
(1) Kas tootmisliini kontrollimine võib asendada deklareeritud toote (sarnased sordid) täitmise katse?
(2) Millist söödet soovite, tioglükolaati ja modifitseeritud Martinit?
(3) Kas GMP kontrollimisel on erinevate pakendispetsifikatsioonide jaoks vaja kolme partiid täitekatseid?
Vastus: (1) Kultuurisöötme simuleeritud täitmiskatse tuleks läbi viia vastavalt erinevatele toodetele, pakendi spetsifikatsioonidele ja pakendivormidele. Näiteks kui toode on pulbri süstimine, täidab söötme simuleeritud täitmiskatse tavaliselt kõigepealt vedela söötme ja seejärel simuleeritud toote aseptilise pulbri (nt PEG-i aseptiline pulber); aseptilise süstimise või külmutatud{1}}kuivatatud pulbri süstimise korral tuleb täita ainult vedel sööde; kui pakendi spetsifikatsioonid on 2 ml, 5 ml, 10 ml, siis isegi kui sama toode peab läbi viima oma keskmise simulatsiooni täitmise testi. Kui pakend on viaalipudelites või muudes vormides (nt süstal, ampull), tuleks erinevate tootmisliinide kasutamise tõttu läbi viia söötme simuleeritud täitmistestid.
Diana
(1) Konkreetses töös, arvestades, et kandja simulatsiooni täitekatse on tegelikult kogu tootmisliini, sealhulgas tootmisseadmete, keskkonna ja personali töö jms süstemaatiline kontrollimine, kui meediumisimulatsiooni täitekatse on läbi viidud kõige halvema tasemega. seisukord, see tähendab, et pudel on suurim, täitmiskiirus on kõige aeglasem, töötajaid on kõige rohkem, aeg on pikem kui tavaline tootmisaeg jne, siis saab iga toote keskmise simulatsiooni täitmise katse, iga spetsifikatsiooni teostada ka ilma vajaduseta; kui see pole kõige hullem seisukord, siis tuleb läbi viia seisukord, tuleb läbi viia vastavalt tootele,.
(2) Laia spektriga söödet kasutatakse üldiselt grampositiivsete, negatiivsete, pärmi ja hallituse kasvu soodustamiseks, näiteks sojaoa trüptooni söödet, ja anaeroobset söödet kasutatakse ainult erilistel asjaoludel.
(3) Ainult esmasel kontrollimisel on iga spetsifikatsiooni jaoks vaja kolme järjestikust edukat keskmise simulatsiooniga täitmise katset, millele järgneb kaks korda aastas ja iga kord üks partii keskmise simulatsiooniga täitmise katseid.
30. Kas on otstarbekas jälgida filtri aseptilist toimet desinfitseerimise ja paigaldamise käigus söötme täitmise katses, pärast söötme steriliseerimist, enne täitmist ja seejärel filtreerimist läbi filtrimembraani?
V: Keskmise täidise test on kõigi etappide, sealhulgas aseptilise filtreerimise aseptilise kindluse astme uurimine. Soovitatav on sööde ette valmistada ja seda vahetult kasutada aseptilises filtreerimises ja järgnevates täitmisprotsessides. Praktikas tuleks tähelepanu pöörata sellele, et lahustumatud osakesed ei blokeeriks filtrit.
31. Mitu partiid keskmise täidisega kontrollitakse uuesti-kaks aastas aastas?
V: Toote iga-aastaseks uuendamiseks tehakse tavapäraseks tavaks keskmise täidisega testid kaks korda aastas, iga partii kohta.
32. Hiina farmakopöa 2005. aasta väljaande steriilne kultiveerimisaeg on muutunud 14 päevaks. Kas pärast söötme simuleerimist ja täitmist on vaja ka kultuurikatset kahel temperatuuril pikendada?
V: Kultiveerimise koguaeg ei tohiks olla lühem kui 14 päeva. Seda saab jagada kaheks temperatuuriks (22,5 kraadi ja 32,5 kraadi) vähemalt 7 päevaks või üheks temperatuuriks (22,5 kraadi) otsekultuuri jaoks.
33. Selgitage, millist statistilist meetodit kasutatakse ja kuidas tabelit arvutada.
Answer: the detailed explanation of the calculation formula, can refer to the State Food and Drug Administration Drug Safety Supervision Department and Drug Certification Administration Center organized by the "Drug production Verification Guide (2003)"(Chemical Industry Press) a book 258.
There are two calculation methods. One is to use the approximate formula of Poisson distribution, that is, P (X >0)=1- e-Np>{{0}}.95, kus P on usalduspiir, N on simuleeritud pudelite või partiide arv ,0,1 protsenti (reostuse tõenäosus)
The other method is a more accurate binomial formula, that is, P (X>{{0}})=1-(1–X), kus P on usalduspiir, N on pudelite või partiide arv ja 0,1 protsenti (reostuse tõenäosus)
Raamatu leheküljel 259 on tabel simuleeritud pakendamiskoguse, saastekoguse ja reostuse tõenäosuse vahelise seose kohta simuleeritud pakkimisel 95-protsendilise usalduspiiriga.
34. Jaotusmaterjali leheküljel 72 olevas viiekümne-üheksandas filmis mainitakse, et söötme täitmise protseduuride erinevused on sarnasused ja erinevused pulbri süstimise, külmkuivatatud pulbri kontrollimise protsessis süstid ja väikesemahulised süstid on peamiselt mida, kuidas, kus ja kust lõpetada?
Vastus: aseptilise pulbri süstimiseks on keskmise täidise vormil teatud eripära, kui soovite valmistada simuleeritud aseptilist pulbrit, lisage pärast pakkimist süstlaga pudelisse vedel sööde; või jagage aseptilise söötme pulber eraldi. Pärast lõpetamist lisage süstlaga steriilne süstevesi. Eesmärk on aga uurida kogu aseptilise pakkimisprotsessi aseptilise garantii taset.
35. Kuidas kontrollida konteinerite pitseerimist?
V: Mahuti sulgemise kontrollimiseks kasutatakse sageli füüsikalisi ja mikrobioloogilisi meetodeid. Füüsilisel tuvastamisel on palju eeliseid, nagu kõrge tundlikkus, mugav kasutamine, kiire tuvastamine ja madal hind. Toote kehtivusaja jooksul saab füüsikaliste testimismeetoditega kindlaks teha, kas pakendi terviklikkus vastab ettenähtud nõuetele. Pakendi terviklikkuse kontrollimise oluline põhjus on tagada, et aseptilised tooted jääksid steriilseks.
Seetõttu peaksime tootepakendite uurimis- ja arendusfaasis kaaluma mikroobide invasioonitesti või füüsikalise katsemeetodi kasutamist, mis on tõestatud ja on mikroobide tuvastamisest tõhusam toote pakendi terviklikkuse tuvastamiseks. Toote stabiilsuse testimiseks tõhusal perioodil on aga mikroobse invasiooni testi läbiviimine keeruline, seetõttu on soovitatav kasutada füüsilist tuvastamise meetodit. Mikroobide invasiooni test on keeruline test lõpliku steriliseerimismahuti / sulgemissüsteemi terviklikkuse kontrollimiseks. Kontrollimiseks võtke infusioonipudel või tsilliinipudel (viaal), täitke söötmesse ning steriliseerige kork ja kaas tavalisel tootmisliinil. Seejärel kasteti konteineri tihenduspind suure kontsentratsiooniga liikuva bakteri lahusesse ning mikroorganismide sissetung võeti välja, kultiveeriti ja kontrolliti, et kinnitada konteineri sulgemissüsteemi terviklikkust. Samal ajal oli vaja positiivset kontrolltesti, et kinnitada söötme kasvuvõimet.
36. Miks on anumate sulgemise kontrollimiseks kasutatud mikroobse sukeldamise korral alumiiniumkatet eelnevalt, pärast alumiiniumkatte eemaldamist on ainult kummikork, nii et testi käigus lekib vedelikku ja mõjutab kontrollimise tulemused?
V: Alumiiniumkatte eemaldamine on rangemate tingimuste loomiseks. Loengus on näiteks külm{0}}kuivatatud pulbri süstimine. Tavaliselt on mahutis kõrgvaakum, mis ei põhjusta leket. Testija saab hinnata, kas alumiiniumkatte eemaldamine on tema toote omadustest lähtuv.
37. Suletavuse valideerimisel, näiteks alumiiniumtrumlite valideerimisel, ei saa tulemusi keskmise kontrolliga jälgida. Kas on mõni muu meetod?
V: Aseptiliste toorainete konteinerite puhul on soovitatav proovida füüsilisi meetodeid, näiteks soolveega infiltratsiooni.
38. Kui suur on proovide võtmise üldine kogus lekke valideerimise kohta ja milline on kordusvalideerimise periood?
Vastus: testi jätkamiseks võib võtta vähemalt 10 pudelit nääreliini algusest, keskelt ja lõpust, alustav kontroll peaks uurima kehtivusaja erineva aja tihendusomadusi ja seejärel kontrollima, kas seda saab läbi viia. kord aastas.
39. Valideerimisjuhistes on nõuded suurte infusioonitoodete suletavuse kontrollimiseks, kuid alam-pakendite ja külmutatud-kuivatatud toodete kohta pole nõudeid. Kas pitseeritavuse kontrollimine pole vajalik?
V: Suuremahuline süstimine, väikesemahuline süstimine, pulbri süstimine peaks olema konteineri sulgemise kontrollimine.
40. Kas kõikide süstepreparaatide, näiteks ampullide ja soolalahuse pudelite puhul nõutakse mahuti tiheduse katseid?
V: Kõikide süstevormide, näiteks ampullide ja soolalahuse pudelite puhul tuleb läbi viia mahuti sulgemise test. Kasutatavad meetodid on aga erinevad. Füüsikalist katsemeetodit kasutatakse üldiselt ampullides ning füüsikalisi ja mikrobioloogilisi meetodeid tsilliinipudelites.